Caracterização do papel dos genes TYMS e MTR no desenvolvimento de Cancro Colo-Rectal

RESUMO: O cancro colo-rectal (CCR) é um dos cancros que possui maior taxa de mortalidade a nível mundial. Em Portugal esta patologia é responsável pela morte de cerca de 3700 pessoas por ano, sendo que estes números aumentam de ano para ano. Ao longo das últimas décadas o papel das alterações genéticas na etiologia das patologias oncológicas tem vindo a ter cada vez mais um maior destaque. O número de estudos que avaliam a importância de polimorfismos, mutações, alterações na regulação génica e interacções entre genes no desenvolvimento destas patologias tem aumentado exponencialmente. Com o aumento do conhecimento da forma como estas alterações influenciam o desenvolvimento do cancro surgiram os primeiros meios de diagnóstico genético, levando assim a uma alteração da forma como são encarados o diagnóstico e a prevenção destas doenças. No CCR as formas hereditárias com alterações genéticas inequivocamente identificadas representam apenas 5% dos casos. Existem cerca de 25% que representam formas hereditárias para as quais ainda não foram estabelecidos os padrões de alterações genéticas subjacentes. Desta forma, estudos que venham contribuir para um maior conhecimento dos mecanismos moleculares responsáveis pelo aumento da susceptibilidade dos indivíduos para o desenvolvimento de CCR são extremamente importantes. O CCR é uma patologia multifactorial, onde factores genéticos interagem com factores ambientais no surgimento e desenvolvimento da doença. Assim, torna-se essencial integrar o estudo das alterações genéticas no contexto ambiental onde os indivíduos em estudo se encontram. No caso desta patologia um dos principais factores ambientais estudado é a nutrição. Vários estudos têm sido realizados ao longo dos últimos anos de forma a compreender como pode a ingestão dos nutrientes influenciar o desenvolvimento de CCR e de que forma interage com as alterações genéticas individuais. O ciclo do folato é um dos processos metabólicos onde o papel da nutrição em interacção com alterações genéticas mais tem sido estudado nos últimos anos. Deste cruzamento entre o estudo das alterações genéticas e ambientais surge a Nutrigenética. O conjunto de estudos da presente tese tem como objectivo aumentar o conhecimento do papel das alterações em genes do ciclo do folato, em interacção com factores nutricionais e de estilo de vida, não só no desenvolvimento de CCR, mas também de outra patologia do tracto gastrointestinal, a Doença de Crohn (DC), uma doença inflamatória muitas vezes associada como factor de risco para o desenvolvimento de CCR. Este estudo debruçou-se essencialmente no estudo dos genes timidilato sintetase (TYMS) e metionina sintetase (MTR) em populações com CCR e DC, bem como no padrão nutricional destas populações com particular incidência nos nutrientes envolvidos no ciclo do folato (folato, metionina, vitamina B6, vitamina B12). Analisando o conjunto de resultados obtidos para os estudos do CCR podemos concluir que quer a TYMS quer a MTR possuem um papel relevante na susceptibilidade para desenvolver esta patologia, assim como têm destaque no funcionamento do ciclo celular durante o processo oncogénico. Os resultados demonstram que os factores que levam a uma menor disponibilidade de grupos metil no ciclo de folato (baixos níveis de folato, alteração da actividade de MTR, elevada expressão de TYMS) constituem factores de risco, muito provavelmente por contribuírem para uma desregulação dos níveis de metionina disponível para a metilação do DNA da célula. Demonstram ainda que em células tumorais ocorrem alterações na regulação do ciclo do folato de forma a favorecer a síntese de DNA em detrimento da metilação do mesmo, alterando para isso a expressão dos genes de forma a que o fluxo de grupos metil provenientes do folato sejam encaminhados para a enzima TYMS. O polimorfismo de deleção 6pb da TYMS surge como um factor de diagnóstico e de prognóstico de CCR para a população portuguesa. Dos factores nutricionais analisados apenas o folato aparenta ter um papel relevante na modelação do risco de desenvolver CCR. Na doença de Crohn (DC) podemos verificar que a homocisteína e o seu metabolismo poderão contribuir para o aparecimento e desenvolvimento da patologia. O aumento da homocisteína poderá ser o responsável por um aumento da resposta auto-imune do organismo, promovendo o aparecimento da DC. O polimorfismo A2756G MTR desempenha um papel preponderante como factor de diagnóstico da DC, tendo sido associado pela primeira vez a esta patologia. Tem também um papel importante no desenvolvimento da doença, uma vez que está associado a uma idade de diagnóstico mais baixa, sugerindo assim que o desenvolvimento da doença ocorre de forma mais precoce. Concluindo, com este estudo pensamos ter contribuído para um melhor entendimento do papel do ciclo do folato no desenvolvimento de CCR e DC, sendo um ponto de partida para futuras investigações que possam revelar cada vez melhor as complexas interacções metabólicas desta via e a sua influência nas patologias estudadas. Do nosso estudo destacamos a importância de uma análise global das várias etapas do ciclo do folato para que se possa compreender a dinâmica que se estabelece no desenvolvimento destas patologias, podendo diversas alterações, quer a nível genético quer a nível nutricional, exercerem efeitos diferentes consoante o estado dos restantes intervenientes do ciclo do folato. Acreditamos que no futuro este estudo permitirá que o conhecimento do ciclo do folato tenha cada vez mais uma relevância fundamental a nível de diagnóstico e terapêutica destas patologias.------------ ABSTRACT: Colorectal Cancer (CRC) is one of the cancers that have a higher rate of mortality worldwide. In Portugal this pathology is responsible for the deaths of about 3700 people per year, and these numbers increase each year. Over the past few decades the role of genetic changes in the etiology of oncological pathologies has had an increasingly greater emphasis. The number of studies that evaluate the importance of polymorphisms, mutations, changes in gene regulation and gene interactions in the development of these diseases has increased exponentially. With the increased knowledge of how these changes influence the development of cancer, appeared the first means for genetic diagnostic, leading to a change in the way diagnosis is seen and in the prevention of these diseases. In CRC the hereditary forms with clearly identified genetic changes represent only 5% of cases. There are about 25% representing hereditary forms for which the patterns of genetic changes haven’t been established. In this way, studies that will contribute to a greater understanding of the molecular mechanisms responsible for increased susceptibility of individuals to the CRC development are extremely important. CRC is a multifactorial pathology, where genetic factors interact with environmental factors in the emergence and development of the disease.Thus, it is essential to integrate the study of genetic changes in the environmental context of the individuals under study. In the case of this pathology one of the main environmental factors studied is nutrition. Several studies have been conducted over the past few years in order to understand how the intake of nutrients can influence the development of CRC and how nutrients interact with the individual genetic changes. The folate cycle is one of the metabolic processes where the role of nutrition in interaction with genetic alterations has been studied in recent years. This cross between the study of genetic and environmental changes developed Nutrigenetics. The set of studies of this thesis aims to increase awareness of the role of changes in genes of the folate cycle, in interaction with nutritional factors and lifestyle, not only in the development of CRC, but also of another pathology of the gastrointestinal tract, Crohn's disease (CD), an inflammatory disease often associated as a risk factor for the development of CRC. This study dealt mainly in the study of genes thymidylate synthase (TYMS) and methionine synthase (MTR) in populations with CRC and CD, as well as in the nutritional pattern of these populations with particular focus on nutrients involved in the folate cycle (folate, methionine, vitamin B6, vitamin B12). Analyzing the results obtained for the CRC studies we conclude that either the MTR TYMS have a relevant role in susceptibility to develop this pathology, and have an important role in the functioning of the cell cycle during oncogenesis. The results show that the factors that lead to a lower availability of methyl groups in folate cycle (low levels of folate, change the activity of MTR, high expression of TYMS) constitute risk factors, most likely by contribute to a dysregulation of methionine levels available for DNA methylation of the cell. Our results also demonstrate that in tumor cells occur changes in the regulation of the folate cycle in order to promote the synthesis of DNA, to the detriment of methylation of the same by changing the expression of genes so that the methyl groups from folate are forwarded to the TYMS enzyme reaction. The deletion polymorphism 6bp of TYMS emerges as a diagnostic and prognostic factor of CCR for the Portuguese population. Nutritional factors analyzed only folate appears to have a major role in modulating the risk of developing CCR.In Crohn’s disease (CD) we can check that homocysteine and its metabolism may contribute to the emergence and development of this pathology. Increased homocysteine may be responsible for an increase in the body's autoimmune response, promoting the emergence of CD. The polymorphism A2756G MTR plays a leading role as a factor of diagnosis of DC, having been associated with this pathology for the first time. It also has an important role in the development of the disease, since it is associated with a lower diagnostic age, suggesting that the development of the disease occurs earlier. In conclusion, our study has contributed to a better understanding of the role of folate cycle in the development of CRC and CD, being a starting point for future research that may prove increasingly complex metabolic interactions in this via and its influence on the pathologies studied. In our study we highlight the importance of a comprehensive analysis of the various steps of the folate cycle in order to understand the dynamics that settles in the development of these pathologies, and a number of amendments, whether at the genetic level or at the nutritional level, exercise different effects depending on the stage of the remaining participants in the folate cycle. We believe that in the future this study will allow the knowledge of folate cycle to have increasingly a fundamental relevance at the level of diagnosis and treatment of these diseases.

Aprendizagem da geometria em ambientes computacionais dinâmicos: um estudo no 9º ano de escolaridade

Dissertação de mestrado em Ciências da Educação: área de Educação e Desenvolvimento

Processos de aprendizagem do conceito de derivada em contextos computacionais: uma experiência de ensino no 12º ano de escolaridade

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Desenvolvimento vocal na infância: análise acústica de vocalizações de bebés face a estímulos musicais e linguísticos durante o segundo ano de vida

Tese apresentada para cumprimento dos requisitos necessários à obtenção do grau de Doutor em Ciências Musicais, na especialidade de Ensino e Psicologia da Música

A cultura de segurança do doente em alunos do 4º ano dos cursos de tecnologias da saúde

RESUMO - O presente trabalho pretende estudar a cultura de segurança de doente em alunos do ensino superior, na área das tecnologias de diagnóstico e terapêutica. Esta problemática não tem sido abordada pela comunidade científica, pelo que o seu estudo é relevante. Os alunos que finalizam a licenciatura estão legalmente autorizados para intervir perante o doente, contudo, a sensibilidade que têm para as questões da segurança do doente deve ser analisada com o intuito de melhorar a sua preparação como futuros profissionais de saúde. Neste estudo participaram 180 alunos estratificados consoante o curso e sexo de modo a obter uma amostra representativa da população alvo. Foi constituído um questionário com 31 itens numa escala dicotómica que avaliam a cultura de segurança do doente em 7 dimensões – liderança, trabalho de equipa, a prática baseada na evidência científica, a comunicação, a aprendizagem, a justiça, e a prática clínica centrada no doente. Pode igualmente compor-se uma medida global de cultura de segurança do doente através do somatório das 7 dimensões. Os resultados evidenciam a existência de uma correlação positiva moderada entre as dimensões – Trabalho em equipa (0,660); Liderança (0,610); Prática baseada na evidência científica (0,627); Ambiente justo (0,570); Comunicação (0,501) e o Total.

Relatório da prática de ensino supervisionada & a aprendizagem cooperativa no ensino-aprendizagem da matemática – um estudo com alunos do 12º Ano de escolaridade

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Ensino de Matemática no 3º Ciclo do Ensino Básico e no Secundário

Tarefas com recurso à calculadora gráfica no Ensino Secundário do 10.º ao 12.º ano de escolaridade

Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Mestrado em Ensino da Matemática

Comparação entre sistemas de saúde oral de 8 países da união europeia e intervenções por estes desenvolvidas no seguimento das linhas de atuação definidas pela Organização Mundial de Saúde para o ano 2020

RESUMO - Hoje, facilmente se poderá constatar que as doenças orais possuem uma expressiva influência perante a saúde geral, não apenas pela presença da condição por si só, mas também a nível pessoal, social e económico. O seu reflexo traduz-se em parte, no absentismo escolar e laboral, diminuição considerável de produtividade e eficiência, falta de atenção e objetividade. Pelo que é então considerado, um grave problema de saúde pública, afetando de forma mais expressiva, grupos socioeconomicamente desfavorecidos. O acompanhamento e análise do desenvolvimento de iniciativas internacionais, no que ao seguimento das recomendações da Organização Mundial de Saúde diz respeito, poderá ser um ótimo beneficio e impulso para a identificação e aplicação de novos planos de ação. O presente projeto, pretendeu contribuir para a identificação de duas propostas de intervenção em saúde oral ajustadas ao alcance das recomendações da OMS que simultaneamente possam sejam proveitosas para a resolução dos problemas de saúde oral nacionais. Foi realizado um estudo observacional, descritivo e retrospetivo onde foram recolhidos dados acerca de 8 Sistemas de Saúde Oral europeus, previamente selecionados segundo critérios específicos, e iniciativas de saúde oral por eles desenvolvidas. Por fim, foram eleitas duas iniciativas de interesse, possíveis de aplicação futura. Os resultados do estudo apontam para a existência de diferentes iniciativas, enquadradas com as recomendações da OMS. De entre as mesmas, destaca-se uma implementada em 2009, na Suécia, que estando essencialmente assente num acessível subsidio anual fixo pago por cada indivíduo adulto, procura fundamentalmente preservar os esforços de prevenção aplicados nas últimas décadas.

Consumo de álcool nas mães que amamentam durante o 1º ano de vida da criança, prevalência e fatores associados, em Vila Fanca de Xira, em 2014

RESUMO - Introdução: O consumo de álcool durante o aleitamento materno é um tema que tem vindo a ganhar relevo nos últimos anos. Contrariamente ao consumo de álcool durante a gravidez, em que já se conhecem bem as consequências sobre o feto, sobre os efeitos do consumo de álcool durante a amamentação ainda pouco se sabe. Este estudo visa, assim, caracterizar o consumo de álcool e fatores associados nas mães que amamentam, ou amamentaram, durante o 1º ano de vida da criança no concelho de Vila Franca de Xira em 2014. Metodologia: Foi realizado um estudo transversal, com a aplicação de um questionário de auto-preenchimento, a uma amostra estratificada e com alocação proporcional por Unidade Funcional, de mães que estiveram nas consultas de saúde infantil das unidades de saúde do concelho, entre março e maio de 2014. Resultados: A idade mediana das mães foi 31 anos e das crianças foi 3 meses. O tempo total em aleitamento teve uma mediana de 2 meses e somente 16,3% amamentaram mais de 5 meses. A prevalência do consumo de álcool durante a amamentação foi 7,9% e na gestação foi 8,1%. Os fatores que se associaram, com significância estatística, ao consumo de álcool na amamentação foram a maior idade da mãe, os conhecimentos que esta possuía e o consumo anterior de álcool na gestação. Os hábitos tabágicos durante a amamentação tiveram uma prevalência de 13,4% e o consumo de substâncias ilícitas de 0,6%. Conclusões: A prevalência do consumo de álcool durante a amamentação, a nível local, mantém-se semelhante à da gestação, sendo muito inferior à encontrada em outros estudos de outros países. O tempo total em amamentação é baixo considerando as recomendações nacionais e internacionais.